Cuối năm 1881 đầu năm 1882, Pháp tăng cường lực lượng thực hiện kế hoạch tiến công ra Bắc Kì lần hai, bắt đầu bằng trận hạ thành Hà Nội (25.4.1882), sau đó mở rộng đánh chiếm Hòn Gai (12.3.1883), Nam Định (27.3.1883), Hưng Yên (28.3.1883)... Triều Nguyễn bất lực, cầu cứu Nhà Thanh (Trung Quốc) giúp đánh Pháp, làm tình hình thêm phức tạp. Trước sự thất bại và tinh thần bạc nhược của quan quân triều đình, một số quan lại và sĩ phu yêu nước đã cùng nhân dân các địa phương nổi dậy khởi nghĩa, tiếp tục tổ chức hoạt động chống Pháp.
Khoảng tháng 4.1883, Đinh Gia Quế chánh tuần huyện Đông Yên xin từ quan về quê, tự xưng là Đổng quân vụ (nên còn gọi là Đổng Quế) mộ quân đánh Pháp, lập căn cứ tại làng Thọ Bình, trung tâm của vùng đầm lầy Bãi Sậy rộng lớn thuộc các huyện Văn Giang (tỉnh Bắc Ninh), Đông Yên (tỉnh Hưng Yên), Mĩ Hào (tỉnh Hưng Yên). Với phương thức hoạt động phân tán trong dân và sử dụng cách đánh du kích, nghĩa quân tiến hành nhiều trận đánh địch càn quét vào căn cứ, tập kích các đồn Bình Phú, Lực Điền, Thụy Lân (Yên Mĩ), Thụy Lôi (Tiên Lữ), Bần Yên Nhận (Mĩ Hào), phủ đường Ân Thi; phục kích các toán địch tuần tiễu trên đường Hà Nội - Hải Dương, Hưng Yên - Thái Bình..., gây cho quân Pháp nhiều thiệt hại. Tuy nhiên, tháng 8.1885 trong trận vượt sông Hồng đánh sang vùng Thanh Trì (Hà Nội), nghĩa quân bị quân Pháp phục kích gây tổn thất nặng, buộc Đinh Gia Quế phải lánh về ấp Dương Trạch (xã Bình Dân), sau đó lâm bệnh nặng, qua đời tháng 12.1885. Đến đây, Khởi Nghĩa Bãi Sậy kết thúc giai đoạn do Đinh Gia Quế lãnh đạo, chuyển sang giai đoạn thuộc Phong trào Cần Vương do Nguyễn Thiện Thuật lãnh đạo.
Nguyễn Thiện Thuật là người thuộc phái chủ chiến trong triều đình do Tôn Thất Thuyết đứng đầu, năm 1883 Nguyễn Thiện Thuật giữ chức Tán lí quân vụ Sơn Tây, không chấp hành lệnh bãi binh của triều đình, mà cùng với Tạ Hiện, Cai Kinh, Lưu Vĩnh Phúc tiếp tục hoạt động chống Pháp ở Tuyên Quang, Thái Nguyên, Lạng Sơn... Tháng 7.1885 Vua Hàm Nghi hạ "Chiếu Cần Vương", Nguyễn Thiện Thuật được phong làm Bắc Kì hiệp thống Quân vụ đại thần, đảm trách việc tổ chức phong trào chống Pháp ở vùng đồng bằng sông Hồng. Khi biết tin Đinh Gia Quế ốm nặng và Khởi Nghĩa Bãi Sậy gặp khó khăn, Nguyễn Thiện Thuật cùng các cử nhân Ngô Quang Huy, Nguyễn Hữu Đức về xã Bình Dân làm lễ tế cờ và tổ chức hội nghị bàn việc khôi phục, giữ vững phong trào. Cùng sát cánh chiến đấu với Nguyễn Thiện Thuật ở Bãi Sậy còn có nhiều thủ lĩnh nghĩa quân xuất sắc như Nguyễn Thiện Kế (Hai Kế), Nguyễn Thiện Dương (Lãnh Giang), Đế đốc Lưu Kì, Đội Văn (Vương Văn Vang), Đốc Cọp (Vũ Văn Cợp), Đốc Tít (Nguyễn Đức Thiện, Nguyễn Đức Hiệu), Đốc Sung, Đề Vinh, Đề Tính, Đồ Ban, Lãnh Điển...
Dưới sự lãnh đạo của Nguyễn Thiện Thuật, Khởi Nghĩa Bãi Sậy nhanh chóng được củng cố và phát triển; thanh thế và địa bàn hoạt động của nghĩa quân mở rộng khắp hai tỉnh Hưng Yên, Hải Dương và một phần các tỉnh Bắc Ninh, Hải Phòng, Quảng Yên, đưa Bãi Sậy trở thành một trong những trung tâm chống Pháp lớn ở Bắc Kì. Bên cạnh căn cứ chính Bãi Sậy, nghĩa quân còn xây dựng căn cứ Hai Sông (vùng đất giữa sông Kinh Thầy và sông Đá Bạc nay thuộc các huyện Thuỷ Nguyên thành phố Hải Phòng, Đông Triều, Yên Hưng tỉnh Quảng Ninh, Kinh Môn tỉnh Hải Dương) do Đốc Tít chỉ huy và nhiều căn cứ khác. Tại các căn cứ, ngoài việc tổ chức phòng thủ, chống địch càn quét, nghĩa quân còn chú trọng khai hoang, trồng trọt để tự túc một phần lương thực, lập xưởng sản xuất vũ khí (kể cả chế tạo súng trường theo kiểu của Pháp), đáp ứng yêu cầu chiến đấu lâu dài.
Với phương thức hoạt động phân tán và cách đánh du kích, được nhân dân che chở, giúp đỡ, lực lượng nghĩa quân được chia thành các toán nhỏ, xuất phát từ các căn cứ toả đi chiến đấu khắp nơi, tiến hành phục kích, chặn đánh giao thông diệt quân tuần tiễu, tập kích các đồn lẻ..., gây nhiều khó khăn và tổn thất cho quân Pháp trong việc bình định vùng đồng bằng Bắc Bộ. Trong hai năm 1885-86, hoạt động của nghĩa quân diễn ra mạnh mẽ và rộng khắp: đẩy lui nhiều đợt càn quét lớn của quân Pháp vào các căn cứ Bãi Sậy, Trại Sơn (trung tâm căn cứ Hai Sông); tập kích các đồn Cầu Đuống (26.6.1886), Đông Triều (9.7.1886), Quỳnh Côi (23.10.1886) và nhiều lần phục kích tàu thuyền địch trên sông Đá Bạc, sông Kinh Thầy, sông Luộc... Năm 1887, Pháp tập trung lực lượng càn quét liên tục, thẳng tay khủng bố, tàn sát nhân dân, gây nhiều khó khăn cho nghĩa quân, nhưng bước sang năm 1888 hoạt động của nghĩa quân lại diễn ra rộng khắp tiêu biểu là trận tập kích đồn Ghênh và Bần Yên Nhân (10.2) để trả thù cho Lãnh Giang vừa bị địch sát hại; trận diệt đồn Bình Phú (26.3) và các trận tiến công vào Đa Phúc (26.4), Uông Bí (12.8), Lang Tài (10.10), Tứ Kì, Yên Phương (2.12); trận phục kích ở Liêu Trung (huyện Mĩ Hào) giết Giám binh Nây (Louis Ney) và Bang tá tỉnh Hải Dương Nguyễn Hữu Hào.
Trước sự phát triển mạnh mẽ của phong trào, năm 1889 Pháp phải tăng cường thêm lực lượng thiết lập hệ thống đồn bốt dày đặc ở khắp nơi, khống chế các địa bàn xung yếu, đồng thời tổ chức đạo quân bình định người Việt do Hoàng Cao Khải chỉ huy, phối hợp với quân Pháp do Thiếu tướng Nêgơriê (Negrier), Trung tá Đôniê (Donnier) và Trung tá Gôđa (Godart) chỉ huy liên tục mở các đợt càn quét quy mô lớn vào căn cứ nghĩa quân ở Hưng Yên, Hải Dương, Hải Phòng. Mặc dù nghĩa quân kiên cường tổ chức chống trả, gây cho địch nhiều tổn thất, nhưng lực lượng cũng bị tiêu hao nặng và rơi dần vào thế bị bao vây, cô lập. Ngày 14.3.1889, trong tình thế nguy ngập, Đội Văn phải dùng kế ra hàng để bảo toàn lực lượng, sau đó tìm cách thoát khỏi hàng ngũ địch, đem 200 quân lên Yên Thế gia nhập nghĩa quân Đề Nắm tiếp tục chiến đấu; nhưng đến cuối tháng 10.1889 cũng bị Pháp bắt đem về Hà Nội xử chém. Đầu tháng 5.1889, nghĩa quân bị quân Pháp đánh bật khỏi Bắc Ninh và truy đuổi đến phủ Lạng Thương; ngày 14.7.1889, quân Pháp phối hợp với đạo quân Hoàng Cao Khải bao vây tiến công nghĩa quân Đốc Tít ở căn cứ Hai Sông. Sau gần một tháng chống trả quyết liệt, do hết đạn và lương thực, Đốc Tít buộc phải ra hàng, bị Pháp đày đi Angiêri. 
Cuối năm 1889 đầu năm 1890, mặc dù hoạt động của nghĩa quân dần được hồi phục tại một số địa phương như Thuận Thành, Từ Sơn, Tiên Du (Bắc Ninh), Ninh Giang, Kinh Môn (Hải Dương), Lục Nam, Đông Triều, Uông Bí..., nhưng sau thời gian chiến đấu ác liệt, kéo dài và bị quân Pháp truy lùng gắt gao, nghĩa quân ngày càng khó khăn, lực lượng giảm sút. Trước tình hình đó, Nguyễn Thiện Thuật quyết định giao lại binh quyền cho em là Nguyễn Thiện Kế, để sang Trung Quốc tìm gặp Tôn Thất Thuyết bàn cách tăng viện. Nhưng việc không thành, do đường biên giới giữa hai nước bị phong toả, Nguyễn Thiện Thuật ở lại Trung Quốc và mất tại Nam Ninh, tỉnh Quảng Tây (26.5.1926). Từ đây lực lượng nghĩa quân do Nguyễn Thiện Kế lãnh đạo, chủ yếu dựa vào căn cứ Bãi Sậy tiếp tục chiến đấu, tổ chức đánh quân Pháp và Quân Đội triều đình ở Ân Thi, Khoái Châu, nam Bắc Ninh, Lục Nam, Đông Triều, Uông Bí...
Với quyết tâm dập tắt bằng được Khởi Nghĩa Bãi Sậy, Pháp tập trung binh lực lớn liên tục bao vây, đánh phá và sử dụng nhiều biện pháp nhằm triệt hạ căn cứ Bãi Sậy. Do tương quan lực lượng quá chênh lệch, lực lượng nghĩa quân hao mòn dần, nhiều thủ lĩnh nghĩa quân như Đốc Cọp, Đốc Sung, Đề Tính, Đề Ban, Lãnh Điển lần lượt hi sinh hoặc bị địch bắt, bị giết. Trong trận đánh lớn cuối cùng của nghĩa quân ngày 11.4.1892, tại làng Ngô Phần (huyện Lương Tài, tỉnh Bắc Ninh), Đề Vinh tử trận; đồng thời Đề đốc Lưu Kì cũng bị đánh bật khỏi căn cứ Lục Nam, lên Lạng Sơn tiếp tục hoạt động và hi sinh trong trận đánh ở Bắc Lệ (9.7.1892). Nguyễn Thiện Kế cải trang lẩn trốn, đến năm 1914 bị Pháp bắt đày đi Côn Đảo.
Khởi Nghĩa Bãi Sậy là một trong những cuộc khởi nghĩa chống Pháp của Phong trào Cần Vương lớn nhất trong lịch sử Việt Nam cuối thế kỉ 19, thể hiện ý chí kiên cường chống xâm lược của nhân dân vùng đồng bằng Bắc Bộ, tiêu biểu cho Phong trào Cần Vương. Mặc dù thất bại, nhưng Khởi Nghĩa Bãi Sậy đã để lại nhiều bài học kinh nghiệm về xây dựng căn cứ, phương thức hoạt động và tác chiến cho các cuộc khởi nghĩa và phong trào đấu tranh chống Pháp của nhân dân Việt Nam đầu thế kỉ 20.

Nguồn: Bách Khoa toàn thư Quân sự Việt Nam, Quyển 1: Lịch sử Quân sự (Nhà xuất bản Quân đội Nhân dân - năm 2015)